Zespol Retta.docx

Tyszkiewicz Edyta

Oligofrenopedagogika

Zespół Retta

Zespół Retta po raz pierwszy został opisany w 1966 roku przez austriackiego lekarza Andreasa Retta. Jest to zespół całościowych zaburzeń rozwoju współistniejących w obrębie układu nerwowego, szkieletowego oraz żołądkowo-jelitowego. Jest to rzadkie i uwarunkowane genetycznie postępujące schorzenie neurologiczne występującym głównie u dziewczynek. Według danych statystycznych zespół Retta występuje z częstością 1 na 10 000 – 15 000 urodzeń, jednak rzeczywista liczba chorych jest prawdopodobnie większa z powodu nierozpoznania choroby.[1] Według wielu autorów mutacja jest letalna dla mężczyzn, jednak opisano pojedyncze przypadki Zespołu Retta u chłopców.[2]

Jak już wspomniałam, Zespół Retta opisał jako pierwszy austriacki pediatra, Andreas Rett (1924-1997) w 1965 roku. W poczekalni swojego gabinetu zobaczył dwie matki z dziećmi, które – mimo, że nie były spokrewnione – zachowywały się bliźniaczo podobnie: siedząc na kolanach matek w charakterystyczny sposób zaplatały palce dłoni. Rett znalazł jeszcze sześć przypadków choroby i opisał je wstępnie w artykule w „Wiener medizinische Wochenschrift”. W roku 1977 Rett opisał kolejne 22 dziewcząt u których wyodrębnił charakterystyczne cechy[3]:

·         stereotypowe ruchy rąk

·         ataksję

·         hiperamonemię

·         ogólne stępienie afektu

·         atrofię kończyn dolnych

·         objawy charakterystyczne dla autyzmu dziecięcego.

Nazwę zespołu Retta wprowadził Hagberg, który nieświadom wcześniejszych prac Retta, w roku 1980 zaprezentował na konferencji naukowej własną prezentację 16 przypadków identycznego zespołu zaburzeń.[4]

Pierwsze kryteria diagnostyczne zespołu Retta zostały opracowane w 1984 roku przy współudziale samego Retta. Dzięki sprecyzowaniu standardów diagnozowania do końca swojego życia Andreas Rett miał możliwość konsultowania aż 1000 dziewcząt z tym zaburzeniem rozwoju. Obecnie opisanych jest wiele tysięcy przypadków na całym świecie a prace badawcze nad zespołem Retta trwają w obrębie różnych subdyscyplin naukowych.

W zespole Retta można wyróżnić klasyczną postać, nietypową oraz postać odmienną klinicznie z zachowaną mową[5]:

Klasyczna postać zespołu Retta charakteryzuje się specyficznym przebiegiem, w którym wyróżnia się 4 fazy choroby. W pierwszej fazie obserwuje się prawidłowy rozwój psychoruchowy oraz prawidłowy obwód głowy w pierwszych 6-18 miesiącach życia[6]. Kolejna faza to krótki okres zahamowania rozwoju dziecka. Trwa od około 1 do 4 roku życia dziecka. Obserwuje się spowolnienie wzrostu obwodu głowy oraz stwierdza się szybką regresję rozwoju oraz utratę nabytych umiejętności mowy oraz funkcji ruchowych dziecka. Charakterystyczna jest utrata zdolności wykonywania celowych ruchów rąk, które zastępowane są poprzez powtarzające się ruchy dłoni np. klaskanie, klepanie wkładanie rąk do ust. Pomiędzy 2, a 10 rokiem życia występuje trzecia faza choroby, która nazywana jest etapem pozornej stagnacji. Umiejętności motoryczne wciąż ulegają pogorszeniu, jednak obserwuje się poprawę w zachowaniu dziecka (dziecko mniej płacze, jest spokojniejsze). Ostatnia - czwarta faza trwa do wieku dorosłego i cechuje się pogorszeniem zdolności do poruszania, zanikiem mięśni, spastycznością oraz skoliozą[7].

Nietypowa postać zespołu Retta związana jest z przypadkami o cięższym przebiegu choroby, który charakteryzuje się brakiem okresu prawidłowego rozwoju, wrodzoną hipotonią mięśniową oraz napadami zgięciowymi. Z kolei późny początek choroby, który związany jest z zachowaniem mowy dziecka umożliwia na rozpoznanie tzw. odmiennej postaci z zachowaną mową.[8]

Oprócz wyżej wymienionych objawów w zespole Retta bardzo często obserwuje się deformacje stóp oraz kręgosłupa, a zmianom tym towarzyszy osteoporoza[9] Stopy mają niewielki rozmiar, są zimne, marmurkowate i zwykle hipotroficzne. Skolioza pojawia się wg różnych autorów u 36-64% dziewcząt chodzących oraz u 100% niechodzących.[10] Skolioza u tych pacjentów stanowi poważny problem, ponieważ może powodować dolegliwości bólowe, zaburzenia balansu, utratę możliwości do siedzenia oraz zaburzenia oddechowe. U ok 50% dziewczynek obserwuje się napady padaczkowe oraz nieprawidłowości w zakresie badania EEG[11] Charakterystyczne dla zespołu Retta są także zaburzenia układu pokarmowego związane z refluksem żołądkowo-przełykowym oraz niespecyficzne zaburzenia wchłaniania. Zespół Retta charakteryzuje się również częstymi zaburzeniami przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i śródkomorowego.[12]

Kliniczne rozpoznanie zespołu Retta stawiane jest w oparciu o kryteria diagnostyczne opracowane przez zespół ekspertów. Kryteria można podzielić na niezbędne, dodatkowe oraz wykluczające[13]:

Tab. I. Kryteria rozpoznania klasycznej postaci zespołu Retta.

Tab. II. Kryteria rozpoznania nietypowej postaci zespołu Retta.

Istnieją kryteria rozpoznania Zespołu Retta wg ICD- 10[14]. Zakładają one:

1) Ogólnie prawidłowy przebieg okresu przedporodowego i okołoporodowego, ogólnie prawidłowy rozwój psychomotoryczny w ciągu 5 miesięcy oraz prawidłowy obwód głowy w chwili urodzenia.

2) Spowolnienie wzrostu głowy pomiędzy 5, a 4 rokiem życia oraz utrata nabytych celowych umiejętności (ruchów) rąk pomiędzy 5, a 30 miesiącem życia powiązana z jednoczesną dysfunkcją porozumiewania się i upośledzeniem interakcji społecznych oraz ujawnieniem się słabo koordynowanych/ niestabilnych: chodu i/lub ruchów tułowia

3) Ciężkie upośledzenie ekspresji i rozumienia języka, łącznie z ciężkim upośledzeniem ruchowym

4) Stereotypowe ruchy rąk średniego zakresu (np. kręcenie, „mycie rak” rozpoczynające się w okresie, gdy pojawia się utrata celowych ruchów rąk lub później.

W DSM- IV podobnie jak w klasyfikacji ICD 10 Zespół Retta był klasyfikowany jako Całościowe Zaburzenie Rozwoju, podobnie jak m.in. Autyzm i Zespół Aspergera. Najnowsza klasyfikacja DSM- V nie zawiera już Zespołu Retta. Został usunięty z klasyfikacji ze względu na znane już podłoże genetyczne. Osoba z Zespołem Retta wykazująca objawy ze spektrum Autyzmu, otrzyma teraz diagnozę zaburzenia ze spektrum Autyzmu z dopiskiem: „powiązane z Zespołem Retta” lub „powiązane z mutacją MECP2”[15]

Patogeneza tegoż zespołu wskazuje, iż Zespół Retta jest zaburzeniem dziedziczonym z płcią o charakterze dominującym. Najczęściej związany jest z mutacją genu MECP2 znajdującego się na chromosomie X w locus Xq28 lub w wyniku przegrupowań genomowych, które obejmują region krytyczny locus Xq28 i prowadzą do jego duplikacji lub utraty. Dotychczas zidentyfikowano kilkaset mutacji w genie MECP2. 67% mutacji stanowią mutacje punktowe w postaci tranzycji C-T w okolicy 8 dinukleotydów CpG (mutacja p.R106, p.R133, p.R168, p.T158, p.R255, p.R270, p.R294, p.R306)[16] Badania uwodniły, że najczęściej są to mutacje typu p.T158, p.R168, p.R270, p.R133 oraz delecję terminalnego regionu genu. Większość mutacji MECP2 powstaje de novo, przeważnie na chromosomie ojcowskim.[17]

Gen MECP2 koduje białko MECP2, które jest czynnikiem regulującym transkrypcję różnych genów. Składa się z czterech głównych domen funkcjonalnych: 1) MBD, 2) AGRBD, 3) TRD, 4) WW [3]. Domena MBD (metyl-CpG-binding domain) odpowiedzialna jest za przyłączanie MECP2 do zmetylowanych par CpG. AGRBD (argine-glycine repeat RNA-binding domain) łączy ze sobą RNA o powtarzalnej sekwencji. Domena TRD (transcriptional repression domain) opowiada za współpracę z białkami represyjnymi mSin3A oraz deacetylazami histonowymi w procesie kondensacji chromatyny. Ostatnia domena WW (WW RNA splicing factor binding region) łączy się z RNA uczestniczącym w „splicingu”[18]

Białko MECP2 pełni kluczową rolę w rozwoju neuronów, procesie synaptogenezy oraz w rozwoju układu nerwowego działając jako represor albo aktywator transkrypcji innych genów. Mutacje genu MECP2 i obniżenie aktywności biologicznej prowadzi do zaburzeń w rozwoju mózgowia. Konsekwencją tych zaburzeń mogą być zmiany neurologiczne oraz deficyty w aspekcie funkcji poznawczych oraz wykonawczych.[19] Rola białka MECP2 w ludzkim organizmie jest źródłem zainteresowania dla wielu autorów. Liczne badania udowodniły, że białko MECP2 odgrywa kluczową rolę nie tylko w rozwoju mózgu, ale również w szeregu licznych procesów w ciele człowieka. Pełni istotną funkcję w powstawaniu zaburzeń oddechowych, bierze udział w reakcji organizmu na stres oraz koduje inne geny, które mogą dawać objawy w postaci zaburzeń postawy ciała, przewodu pokarmowego oraz czynności serca.[20]

Białka podlegające regulacji poprzez białko MECP2 to min. mózgowy czynnik wzrostu, neuronalny czynnik transkrypcji, regulator przesyłu szlaku sygnałowego glikok., regulator mitochondrialny reakcji oddechowej, neuronalny czynnik transkrypcji, regulator kanału jonowego, inhibitory różnicowania, białko wiążące czynnik wzrostu, kortykoliberyna oraz ligaza ubikwityny.[21]

Należy pamiętać, że Zespół Retta stanowi diagnozę kliniczną i nie jest równoznaczny z mutacjami MECP2. Może występować bez mutacji MECP2, może z nimi współwystępować oraz mutacjom MECP2 może nie towarzyszyć zespół Retta.[22]

Zespół Retta jest poważnym 4 – fazowym schorzeniem neurorozwojowym o podłożu genetycznym, które dotyka głównie dziewczynki. Przez wiele lat zajmowano się głównie obrazem klinicznym zespołu Retta, ponieważ nie znano przyczyny jego powstawania. Z biegiem czasu oczywistym stało się, że obraz ten zmieniał się wraz z wiekiem pacjentek, dlatego w 1986 roku dr Hagberg i Witt-Engerstrom zaproponowali przyjęcie czterech faz zespołu Retta, które obejmowały pewne okresy czasu życia dziewcząt i charakteryzujące je zmiany i objawy: Faza I – obejmująca okres od 6 do 18 miesięcy; Faza II – od roku do 3, 4 lat; Faza III – regresu – od wieku przedszkolnego; Faza IV – po regresie, trwająca wiele lat, aż do dorosłości. W 2001 roku fazy te zostały zmodyfikowane przez dr Kerr i Witt-Engerstrom i przedstawione jako okresy preregresji, regresji i postregresji. Jednak podział na cztery okresy jest częściej spotykany w literaturze i bardziej popularny wśród zajmujących się RTT naukowców.[23]

Z powyższej charakterystyki zespołu Retta wynikają takie jego cechy jak zatrzymanie rozwoju psychoruchowego, regres nabytych umiejętności, utrata celowego używania rąk i pojawienie się w zamian stereotypii, zaburzenia oddychania, epilepsja czy skolioza – to najbardziej charakterystyczne i łatwe do zaobserwowania objawy RTT. Należy jednak wspomnieć też o kłopotach z żuciem i połykaniem, refluksie żołądkowo – jelitowym, zaparciach, osteoporozie lub osteopenii, możliwości zaburzeń pracy serca (wydłużone Q-T), okresach nadmiernego pobudzenia, zaburzeniach snu i zimnych stopach i dłoniach.

Zespół Retta jest poważnym, 4 – fazowym schorzeniem neurorozwojowym o podłożu genetycznym, które wynika z uszkodzenia funkcji genu MECP2 położonego na chromosomie żeńskim X. Dotyka prawie wyłącznie dziewczynki, które rodzą się zdrowe lecz po 12 – 18 miesiącach pozornie prawidłowego rozwoju psychoruchowego następuje regres – utrata celowego posługiwania się rękoma zastąpiona stereotypowymi ruchami, utrata mowy i często umiejętności chodzenia, pojawiają się zaburzenia oddychania i snu a także wycofanie z kontaktów społecznych. Odkąd w 1999 roku ustalono genetyczną przyczynę zespołu Retta, odkryto i scharakteryzowano ponad 200 różnych mutacji genu MECP2.

W diagnostyce zespół Retta najczęściej mylony jest w pierwszym roku życia z mózgowym porażeniem dziecięcym. W późniejszym okresie, kiedy w fazie regresu pojawiają się zaburzenia kontaktów społecznych – z autyzmem.

Tymczasem po zakończeniu regresu zachowania ze spectrum autyzmu w większości ustępują lub nabierają zupełnie innego charakteru. Nawet jeśli występują okresy lub momenty izolacji, różnią się one rodzajem kontaktu ze światem zewnętrznym. W odróżnieniu od autystów, wybór dzieci z RTT nie jest wyborem między przedmiotami a ludźmi, ale między pełną „obecnością” i pełną „nieobecnością”. Kiedy są nieobecne, są zwrócone do wewnątrz siebie i zupełnie nie interesują się ani przedmiotami ani ludźmi. Kiedy jednak są obecne – są otwarte i zainteresowane tak samo obiektami jak i osobami, a nawet niemal zawsze preferują kontakt z ludźmi. Odwrotnie niż dzieci z autyzmem – nie „odwracają się” od kontaktu z człowiekiem używając do tego celu przedmiotów. Mają też dobry kontakt wzrokowy, a wielu rodziców mówi o głębokim, przeszywającym na wskroś spojrzeniu. O osobach dotkniętych tym zespołem mówi się milczące anioły.