Tytul: Genetyka
Autor: Praca zbiorowa
Przedmowa
Celem niniejszego podręcznika jest zapoznanie studenta z
najważniejszymi zagadnieniami i ů kierunkami rozwoju genetyki
medycznej. Autorzy mają nadzieję, że genetyka medyczna, traktowana
dotychczas zdawkowo w nauczaniu przyszłych polskich lekarzy i nie
uwzględniana w zasadzie w planie studiów, po kilkunastnletnich
zaniedbaniach otrzyma nleżne jej miejsce w nowym zreformowanym
programie nauczania w polskich akademiach medycznych. Podanie
bowiem chociażby podstawowych wiadomości z zakresu gen-etyki
klinicznej jest konieczne, aby wykształcić lekarza mającego pełne
spojrzenie na patogenezę, leczenie i profilaktyę chorób.
Mam nadzieję, że podręcznik ten, pomimo wielu braków, będzie
istotnym krokiem w rozwoju genetyki medycznej w naszym kraju, a to,
że jest pierwszy, stanowi nie tylko częściowe usprawiedliwienie
jego niedoskonałości, lecz także jest zapowiedzią ukazania się
dalszych jego wydań, dających pełniejszy obraz tej szybko
rozwijającej się dyscypliny wiedzy.
Jest moim miłym :obowiązkiem podziękować za cerme uwagi i sugestie
dotyczące niniejszej książki: Pani Profesor Danucże Rożynkoz.uej,
Panu Profesorowi Atotzże7n,u Horstozuż, Panu Profesorowi Jacko'u>ż
Pżetrzykawż oraz Panu Profesorowi Ignacen,u Waldowż.
Kzysztof Boczkotuskż Warszawa, 2 V 1988
Spis treści
I. Znaezenie genetyki w praktyce lekarskiej (P. Czerski) . . . 11
Rożwój i znaczenie genetyki medycanej . . . 12
Podział chorób genetycznych. . . 13
Genetyczne obciążeiiie populacji . . . 16
Częstość występowania chorób genetycznych . . . 16
Stopień obciążenia chorobą genetyczną. . . 20
Farmy i możliwości opieki genetycznej . . . 22
Podsumowanie. . 23
II.Informacja genetyczna (K. Boczko2tski) . . . 25
Przekazywanie imformacji genetycznej komórkom potomnym . . . 25
InterEaza . . 26
Przebieg mitozy . . 27
Przebieg mejozy . . . 28
Porównanie mitozy i mejozy. . 35
Chemiczny śkład chromasomów i rola DNA . . 3B
Realizacja inforrnacji genetycznej . . . 38
Mutacje . . . 42
Struktura chramatyny. . . . 43
Podsumowanie. . 44
III.Chromosomy człowieka i ieh aberracje (K.Boczkowsk„). . . 45
Licżba i kształt chramosomów . . 45
Ksżtałt chromosomów, . 45
Prawidłowy kariotyp człowieka. . . 46
Aberracje chromosomów i ich powstawanie . . 48
Aberracje sńrukturalne . . . 49
Aberracje liczbowe . . 54
Zapisywanie wyników badań cytogenetycznych . . . 5B
Metody badania chromosomów. . 61
Podsumowanie. . 62
IV.Aberracje chromośómów płciowych (K.Boczkawski) . . 63
Genetyczna determlnacja płci . . 64
Chromatyna pł„owa . . 66
Chrornatyna łciowa X
Ciałko Y . . . 69
Genetycżxsa rola heterochromatyny . . 70
Zespół Klinefeltera . . . 71
Badania cytogenetyczne . . . 72
Pochodzenie dodatkowego chromosomu X. . 73
Wiek rodziców. . 74
Mężczyźni XX. . 75
Mężczytni XYY. . 77
Kobiety XXX. . . 77
Zespół Turnera . . . 78
Etiologia i ptogeneza. .
Bdania cytogemetycme . . . 80
Pochodzenie chromosomu X. . . . 84
Czyta dysgenezja gonad. . . , . . . 85
Zespół niewrażliwości na .ndrogeny . . . . 8B
Podsumowanie.
7
V. Aberracje autosomalne (K. Boczkowski) .
Zespół Downa.
Translokacja zrównoważana. . . . 92
MozaikowośE . . . . 93
Rodzinne występowanie zespołu Downa. . . 93
Badania ermatoglificztse.
Współistnienie zespołu Downa i zpołu Klinefeltera. . . 94
Związek zespołu Downa z „iałaczką. .
ZależnośE zespołu Downa od wieku matki lub ojca.
Ryzyko urodzenia drugiego dziecka z zespołem Downa. . .
Trisomia chromosomów a>r 13- zesrpbł Pataua.
Trisomia chromosomów nr 18- zespół Edwardsa. .
Delecja ramion krótkich chromosombw nr 5- zespół "cri du chat" . .
101
Inne zespoły autosomalne . . .101
Aberracje liczbowe. . . . . 101
Aberracje strukturalne . . . 101
Triploidia d tetraploidi . . . . 102
Procesy nowotworowe . . . . 102
ftodzinne występowanie aberracji chronxsoswmalnych. .. . 105
Podsumowańie. . . . . 105
VI.Badenia cytogenetyczne w wybranych grupach populac,jn,ch
(K.Bocz-
kowskl7 . . . . lOB
Badania cybogenetyczne płodów z poronień samoisbnych. . . IOB
Badania cytogenetyczne u noworodków . . . . 109
Badania cytogenetyczne u siedmi- i ośmioletnich dzieci. . . I10
Badania cytogenetyczne u osób nie przystosowanych społecznie oraz
u osób upośledzonych umysłowo . . . 111
Podsumowanie. . . . . 112
VII.Dziedziczenie jednoenowe (J.Zaremba) . . . 113
Odkrycia Mendla. . . . 113
Dziedziczenie autosomalne dominujące i recesywne. . . . 114
Dziedziczenie 5przężone z płcią.. . . 119
Wybrane zagadnienia dotyczące dziedzlczenin 7nogenawego . . . 122
Proporcja genetyczna - sposób uwalniania się od błGdu nelokcji. .
122
Kodominacja . . . . 124
Mutacje. . . 125
Niezależna segregacja,rekombinacja d apężeie. . . . 128
Mapowanie genów w genomie człowieka. . . . 129
Liczba genów datychczas zidentyfikewanych u człowiekn. . . . 130
Podsumowanie . . . 131
VIII.Uwarunkowanie wieloczynnikowe (I. wald). . . . 132
Genetyka cech ilościowych a genetyka mendlowsk:a. . . . 132
Badanie blitniąt . . . . 133
Badanie dzieci adoptowanych . . . . 134
Miary stosowane w analizie cech uwarunkowanych wieloczynnikowo .
13B
PVlodele wieloczynnikowego uwarunkowania chorbb . . . . 138
NiejednorodnośE genetyczna. . . . . 141
Podsumowanie. . . . . 143
IX.Czynnihi genetyezne w patogenezie chorób (1.Wald) . . . . 144
DziedzieznośE a środowisko.Ich zola w procesie powstawania choroby
. 144
Poziomy analizy chorób genetycych. . . . 14B
Patologia molirularna - hemoglobinopatie . . . . 147
Enzymy i inne białka . .
Defekty strukturalne.
Postępy genetyki a klasyfikacja chorób .
Genetyka a nowotwarzenie .
Postępy gnetyki a diagnostyka .
Postępy genetyki a leczenie.
X. Analiza rodowodów (E. Manikot.ska-Czerska). .
Zbieranie i zapis danych rodzinnych . .
Przykłady analizy rodowodów. .
Dziedziczenie cech autosomalnych recesywnych
Dziedziczenie cech autosomalnych dominujących . . Dziedziczenie
cech kodominujących i cech pośrednich . Dziedziczenie cech
sprzężonych z chromosomem X . Dziedziczenie nieregularne . .
Fenotyp a analiza rodowodu.
Sprzężenie cech a analiza rodawodu . .
XI. Genetyka populacyjna (1. Wald) .
Podstawowe pojęcia .
Prawo Hardy'ego i Weinberga. .
PolimorEizmy genetyczne. .
Czynniki wpływające na odchylenie od równowagi genetycznej. . .
Spokrewnieie w populacji .
Genetyka populacyjna i ewolucja .
XII. Immunogenetka (A. Czlonkol.vslca) .
Genetyczna kontrola syntezy immunoglobulin. .
Budowa immunoglobulin.
Determinanty antygenowe immunoglobulin . Geny odpowiedzialne za
syntezę przeciwciał .
Antygeny grupowe .
Grupy krwi .
Układ zgodności tkankowej. .
Geny kodujące receptor dla antygenu na limfocytach T. Podsumowanie.
XIII. Farmakogenetyka i ekogenetyka (1. Wald).
Warianty jednogenowe i w„eloczynnikowe.
Lki a choroby uwarunkowane genetycanie . .
Ekogenetyka . Podsumowanie .
XIV. Poradnictwo genetyczne (P. Czerskż, E. Mnnżkowska-Czerska) .
. . Weryfikacja lub ustalenie rozpoznania. . Ustalenie toku
dziedziczenia choraby . .
Zastosowan„e teorii prawdopodobieństwa w poradnictwie genetycznym
Genotyp pacjenta.
Określenie prognozy genetycznej .
Określenie prognzy genetycznej w chorobach jednagenowych . .
Frognoza genetyczna w małżeństwach spokrewnianych Określenie
prognozy genetycznej dla pacjentów obciążonych aberracją
chromosomalną lub chorobą wielogenową . .
Porada genetyczna .
XV. Diagnostyka prenatalna (L. Wżśnżet.skf) .
Ocena kariotypu pło„u . .
Zastosowańie b3opsji trofoblastu w diagnostyce prenatalnej. . . .
Rola ultrasonogr.afii w diagnostyce prenatalnej wad ośrodkowego
układv nerwowego.
227 228 229 230 231 234
236
Alfa-fetoproteina w diagnostyce otwartych wad ośrodkowego układu
nerwowego.
AktywnośE acetylocholinoesterazy w płynie owodniowym w wadach
ośrodkowego ukł,adu nerwowego. .
Diagnostyka blk„w metabolicznych i schorzeń uwarunkowanych
genetycznie .
Zaburzenia przem;iany lipidów .
Zaburzenia przemiany węglowodanów . Zaburzenia przemiany
aminokwasów .
Zaburzenia przemiany mukopolisacharydów .
Scharzenia sprzężone z chromosomem X .
Schorzenia o nie ustalonej etiologii.
Fetoskopia.
Badanie płodu. . .
Powikłania . . Podsumowanie. . .
XVI. Zastosowanie metod genetyki molekularnoj w diagnostyco chorób
genetycznych (P. Czerskt). .
Zasady technik rekombinacji DNA.
Zastosowanie rstryktaz. .
Konstrukcja b'ibliatek i sond DNA. Klonowanie.
Techniki hybrydyzacji . .
Zastosowanie śond DNA i hybrydyzacji. .
Cytogenetyka przepływowa .
Podsumowanie. . .
Słownik najczęściej używanych terminów genetycznych (K.
Boczkottski.). . Literatura uzupełniająca. . Skorowidz rzeczowy. .
I. Znaczenie genetki w praktyce lekarskiej
Przemysaw Czeski
Znajomość współczesnej genetyki jest nieodzowna do rozumienia
zjawisk biologicznych, w tym fizjologii i patologii człowieka,
które stanowią podstawę praktyki lekarskiej. Wszystkie ceehy danego
organizmu powstają na podłożu informacji genetycznej, przekazanej
przez organizmy rodzicielskie. Podczas rozwoju osobniczego i całego
życia poszczególne obszary informacji genetycznej są odczytywane i
zostają zrealizowane w postaci cech trukturalnych i czynnościowych.
Mówi się o procesie wyrażania (ekspresji) cech, który podlega
wpływom środowiska. Realizacja żnformacji genetycznej (a niekiedy
i treść tej informacji) jest modyfikowana przez czynniki
środowiska. Toteż podstawę rozumienia procesów biologicznych
stanowi znajomość mechanizmów przekazywania cech dziedzianych i
realizacji informacji genetycznej oraz interakcji pomiędzy tymi
mechanizmami i czynnikami środowiska. Wiedza ta powinna służyE
rozumnym próbom modyfikowania przebiegu tych procesów.
Zapobiegawcze i lecznicze postępowanie lekarskie nie jest zaś
niczym innym, jak taką próbą. Każdy lekarz powinien więc uxnieć
myśleć "genetycznie".
Umiejętność takiego myślenia nabiera coraz to większego znaczenia
w miarę gromadzenia wiedzy o interakcjach podłoża genetycznego z
czynnikami środowiska oraz w miarę wprowadzańia zmian w środowisku
życia i pracy na skutek postępu technicznego. Reakcje ustroju na
czynniki środowiskabiologiczne, chorobotwórcze (wirusowe i
bakteryjne), żywieniowe, chemiczne, fizyczne - podlegają
genetycznej kontroli. Stąd też istotne jest, aby każdy lekarz -
mając do czyńienia z indywidualnym pacjentem - umiał dostrzec
genetycznie uwarunkowaną swoistość odczynów jego organizmu. Mając
zaś do czynienia z grupą ludzi, należy umieć zidentyfikować osoby
ponoszące ze względów genetycznych zwiększone ryzyko zachorowania
na określone choroby. Równie istotna jest umiejętność
identyfikowania osób i rcdzin, ponoszących określone ryzyko
genetyczne, to jest ryzyko przekaz„ńia chorób genetycznych
potamstwu.
Osobne zagadnienie stanowi umiejętność właściwego zaszeregowania
określonych chorób i zespołów do grupy chorób genetycznych. We
wszystkich starszych i w wielu współczesnych podręcznikach
medycznych niedostatecznie omówiono choroby genetyczne, a niekiedy
wręcz pominięto genetyczne podłoże wielu chorób. Wynika to z tego,
że dynamiczne postępy genetyki medycznej nie zdążyły jeszcze w
pełni przeniknąć do podręczników poszczególnych specjalnoci.
ll
ROZWÓJ I ZNACZENIE GrENETYKI MEDYCZNEJ
W iągu ostatnich trzydziestu lat genetyka medyczna rozwijała się
niezwykle szybko. Obecny stan tej dżiedziny pozwala przewżdywać jej
dalszy dynamiczny postęp przez następne 10 lub 20 lat. Rozwój ten
jest związany z postępami wiedzy w zakresie nauk odstawowych oraz
z ogólnym postępem technicznym i ekonomicznym. Trzy czynniki
odgrywają szczególną rolę w rozwoju genetyki medycznej.
Z punkhu widzenia lekarza praktyka najważniejszym z tych czynników
jest wzrastające zapotrzebowanie na genetyczną opiekę zdrowotną,
obejmującą diagnostykę, leczenie, rehabilitację i profilaktykę
chorób genetycznych wraz z poradnictwem genetyeznym. Zjawisko to
występuje szczególnie wyraziście w krajach rozwiniętych, w których
zostały apanowane choroby pasożytnicze, bakteryjne, wirusowe i z
niedożywienia, w związku z tym wzrasta względna częstść chorób
genetycznych. Paprawa warunków bytu i pozromu lecznictwa powoduje
wydłużanie się okresu życia osób chorych genetycznie.
Uprzemysłowienie, nowe technologie i chemizacja produkcji żywności
wprowadzają do środowiska pracy i życia codziennego wiele
dotychczas nie spotykanych czynników, z których liczne dzialają
mutagennie. Tak więc choroby genetyczne i ich profilaktyka wysuwają
się na czoło problemów zdrowotnych w krajach rozwiniętych.
Korzystając z ich doświadczeń, kraje rozwżjające się eoraz szerzej
uwzględńiają genetykę medyczną w ochronie zdrowia.
Drugim, równie istotnym czynnikiem są postępy wiedzy w zakresie
biologii, genetki ogólnej i molekularnej oraz genetyki człowieka.
Doprowadziły one nie tylko do lepszego zrozumienia mechanizmów
dziedżiczenia i genetycznej regulacji czynności komórki, ale
stworzyły również możliwości sterowania tymi procesaxni.
Zasadnrczym zmianom uległy poglądy na fizjologię cłowieka,
interakcje arganizmu z czynnikami środowiska zewnętrznego i
patogenezę wielu chorób. Wyodrębniono wiele nowych jednostek
chorobowych i opracowano nowe zasady postępowania leczniczego.
Omówienie tych przemian przekracza ramy tego rozdziału i tej
książki. Najlepśze podsumowanie można znaleźć w materiałach 51
Symposium Cold Spring Harbor Laboratory na temat biologii
molekularnej czowieka. Postępy genetyki omówione są w książkach
Watsona * oraz Lewina **. Trzeba podkreślić, że wszystkie te
osiągnięcia nie byłyby możliwe bez zastosowania zdobyczy
współczesnej elektroniki i naukż o komputerach, w rozwoju której
niemałą rolę odegrała polska myśl matematyczna. Logika stosowana w
popularnych komputerach firmy Hewlett-Packard wywodzi się z Polski.
Trzecim wreszcie czynnikiem jest w wielu krajach szybkie tempo
wdrażania do praktyki nowych postępów nauk podstawowych. Badania
nad rekombinacją kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) doprowadziły
do opracowania szybkich i prostych technik, których zastsowania
praktyczne są jednym z podstawowych elementów ewnlucji
biotechnologicnej w przemyśle. Zastosowanie metod i produktów
biotechnolog'ii w rzxtynowych laboratoriach medycznych i w leczeniu
radykalnie zmienia postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.
2mudne i wysoce wyspecjalizowane metody laboratoryjne, stosowane
dotychczas w badaniach podstawowych, stały się podstawą do
opracowania szybkich, prostych i w znacznym stopniu zautoma
* Watson J. D. i wsp.: Molecular Biology of the Gene. Bemjamin
CummingsPubl. Co., Menlo Park, Ca. VI. 1 1988, vol. 2 1981.
** Lewtn B.: Genes III. John lPiley. New York 1987.
12
tyzowanych testów lub zestawów odczynników diagnostycznych. W
latach 1985 i 1986 wprowadzono do diagnostyki rnikrnbiologicznej
zestawy do hybrydyzaćji DNA lub DNA/RNA pozwalające na
identyfikację sekwencji nukleotydów charakterystycznych dla genomu
niektórych rodzajów lub gatunków bakterii (np. Mycobacterżum,
Mycoplasma, Legionella, Salmonella), a tym samym do stwierdzenia
obecności tych drobnoustrojów w badanym materiale. Klasyczne metody
badania odpornści na antybiotyki zostaną zastąpione badaniem
obeeności i ekspresji genów nadających odporność w bakteriach
uzyskanych od pacjenta. Hybrydyzacja DNA i RNA za pomocą zestawów
stanie się niedługo podstawową metodą identyfikacji wirusów. Zaletą
tych metod jest ich prostota i mżliwość uzyskania wyniku w ciągu
godzin, a nawet minut, od momentu uzyskania materiału o badania.
Należy przewidywać, że ok. 1990 r. zostanie wprowadzona do handlu
światowego pokaźna liczba zestawów do analizy genomu pacjenta, a
tym samym do diagnostyki chorób genetycznych w okresie
przedobjawowym, jak np. w iagnastyce prenatalnej lub we wczesnych
okresach życia. Wzrasta stale liczba i zmniejsza się cena
półautomatyenej lub całkowicie zautomatyzowanej aparatury do
genetycznych badań laboratoryjnych. Szerokie zastosowanie
koJnputerów do gromadzenia i przetwarzania laboratoryjnych i
klinicznych danych genetycznych daprowadziło do atworzenia sieci
banków informacji pomocnej w diagnostyce chorób genetycznych.
Opracowano liczne programy komputerowe do analizy sekwencji zasad
purynowych i pirymidynowych w kwasach nukleinowych i aminokwasów w
...
manix52